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抗老，另闢新徑

	分享人:	陳雪梅
	分享日期:	2012/03/12
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撰文╱斯蒂普（David Stipp） 翻譯╱涂可欣
研究人員發現了可減緩老化的古老機制，這個機制在年幼時可促進生長。 如果能找到調控這機制的藥物，即可延遲癌症、糖尿病等老年疾病。

雷帕黴素打破哺乳動物壽命屏障的現象，讓科學家注意到一個有10億年歷史的機制，這個機制看起來調控了小鼠和其他動物的老化，在人類可能也有相同的作用。它的核心是稱為「雷帕黴素作用標的」（target of rapamycin, TOR）的蛋白質和其基因。TOR現在是老人學和應用醫學密切關注的目標，越來越多動物和人類研究顯示，抑制哺乳動物的TOR（mTOR）的活性可降低癌症、阿茲海默症、帕金森氏症、心臟肌肉退化、第二型糖尿病、骨質疏鬆症和黃斑退化等重要老年疾病的風險，這意味著作用於mTOR的藥物有非常多的潛在益處，若能找到安全可靠的藥物，就可像雷帕黴素延遲小鼠和其他物種的老化一樣，用來減緩人類老化，它們將是影響深遠的預防性藥物。可惜雷帕黴素會產生副作用，無法用來測試它是否也能緩和人類老化。

人們對作用於其他分子（特別是sirtuins）的藥物也曾高度期待，那麼mTOR有何不同？作用於mTOR的雷帕黴素能延長最大壽數，顯示它是哺乳動物老化的關鍵分子，研究人員更接近阻止老化的目標。美國緬因州傑克遜實驗室的老人學家傅勒奇（Kevin Flurkey）是2009年小鼠雷帕黴素研究論文的作者之一，他說：「看來TOR是今日和未來10年人人熱中的目標。」

TOR的來龍去脈

發現TOR影響老化的故事，始於斯克瑞納遠征隊將土壤樣本交給加拿大艾斯特實驗室。自1940年代起，藥學家經常在一小撮土中發現抗生素，艾斯特實驗室的研究人員也篩選這批土壤樣本，看看裡面是否有能夠抗微生物的化合物。

1972年，他們找到了一種真菌抑制劑，並將它命名為雷帕黴素，因為復活節島在當地人口中稱為雷帕努伊（Rapa Nui）。艾斯特實驗室最初想用它來治療酵母菌感染，但在細胞培養和研究對動物免疫系統的影響時，發現它會抑制免疫細胞的分裂，於是研究改弦易轍，轉而開發成器官移植時使用的抗排斥藥物，1999年美國食品及藥物管理局核准雷帕黴素用於腎臟移植病患。1980年代，研究人員發現它能抑制腫瘤生長，到了2007年，兩個雷帕黴素的衍生藥物：輝瑞的temsirolimus和諾華的everolimus獲准用來治療多種癌症。

生物學家認為雷帕黴素能同時抑制酵母菌和人類細胞繁殖的能力很有意思，顯示它抑制的是演化保留了10億年的生長調控基因（細胞在分裂之前，會先長大）。1991年，瑞士巴塞爾大學的霍爾（Michael N. Hall）等人找到了那個古老的作用目標，他們發現雷帕黴素會抑制酵母菌兩個生長調控基因，並將基因命名為TOR1和TOR2。三年後，美國哈佛大學的薛柏（Stuart Schreiber）和薩巴提尼（David Sabatini，現在任職於麻州懷海德生物醫學研究所）及其他研究人員，各自找到了哺乳動物的TOR基因。科學家現在知道像線蟲、昆蟲和植物等許多生物，都有控制細胞生長的TOR基因。

1990年代的研究讓科學家更了解這個基因在細胞和動物體內扮演的角色，其中許多都與老化有關。值得一提的是，研究人員發現這個基因會製造一種酵素，它會在細胞質內與其他蛋白質形成複合體，稱為TORC1。TORC1監控了細胞內許多與生長有關的活動，而雷帕黴素主要是影響TORC1。我們較不了解的第二個複合體TORC2，其中也有TOR酵素。

【科學人2012年第120期2月號】